تُظهر الأدمغة الصغيرة كيف يجمد دواء حمض الفالبرويك انقسام الخلايا في الرحم ، مما يسبب تشوهات خلقية

تظهر الأدمغة الصغيرة كيف يجمد دواء حمض الفالبرويك انقسام الخلايا في الرحم ، مما يسبب تشوهات خلقية

تتعرض أجنة الفئران المعرضة لحمض الفالبرويك في الرحم إلى عيوب خلقية مماثلة للأجنة البشرية. لم يتعرض جنين الفأر الأيسر في هذه الصورة للعقار ، لكن الاثنين الأيمن كانا معرضين. يحتوي جنين المركز على صغر الرأس (رأس صغير) والجنين الموجود في أقصى اليمين يعاني من دماغ (حيث يتعرض جزء من الدماغ)

استخدمت الدراسة الفئران والعضوية البشرية. 

حمض الفالبرويك - دواء شائع الاستخدام لعلاج الصرع والاضطراب ثنائي القطب - يمكن أن يسبب تشوهات خلقية واضطرابات في النمو إذا تم تناوله أثناء الحمل ، ولكن السبب وراء ذلك كان غامضًا لفترة طويلة. الآن ، في دراسة أجريت على الفئران والأنسجة البشرية ، اكتشف العلماء أن الدواء يحبس بعض الخلايا الجنينية في حالة معلقة حيث لا يمكنها النمو أو الانقسام بشكل صحيح.

من خلال إجبار الخلايا الجذعية الرئيسية على هذه الحالة ، التي تسمى الشيخوخة ، قد يعطل حمض الفالبرويك نمو الدماغ في الرحم وبالتالي يسبب اضطرابات معرفية ونمائية على طول الخط ، وفقًا للدراسة التي نُشرت يوم الثلاثاء (14 يونيو) في مجلة PLOS Biology . أشار مؤلفو الدراسة في تقريرهم إلى أن ما يقدر بنحو 30٪ إلى 40٪ من الأطفال الذين تعرضوا للدواء في الرحم يصابون بضعف إدراكي أو اضطراب طيف التوحد ، وتلمح هذه الدراسات المختبرية إلى سبب حدوث ذلك. 

في مجموعة فرعية من الأطفال المصابين ، يمكن أن يتسبب التعرض لحمض الفالبرويك أيضًا في حدوث عيوب خلقية خارج الدماغ ، بما في ذلك تشوهات القلب والسنسنة المشقوقة ، حيث لا يتشكل جزء من العمود الفقري بشكل صحيح وبالتالي يترك الحبل الشوكي مكشوفًا. ومع ذلك ، تشير الدراسة الجديدة إلى أن هذه العيوب الخلقية الجسدية ، على الرغم من ارتباطها أيضًا بحمض الفالبرويك ، تنجم عن آلية مختلفة عن الإعاقات الإدراكية ، كما يقول بيل كيز ، قائد الفريق في معهد علم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية والخلوية في ستراسبورغ ، فرنسا. وكبير مؤلفي الدراسة ، لـ Live Science Arab.

الفئران والأدمغة الصغيرة

عند تناوله كعلاج للصرع أو الاضطراب ثنائي القطب ، يؤثر حمض الفالبرويك على الجسم بعدة طرق ، وفقًا لقاعدة البيانات الطبية على الإنترنت StatPearls. على سبيل المثال ، يغير الدواء مستويات بعض الرسل الكيميائي في الدماغ ويغير الجينات التي يمكن تشغيلها في الخلية في أي وقت.

ظهر حمض الفالبرويك في السوق لأول مرة في الستينيات كدواء مضاد للاختلاج ، ولكن بحلول الثمانينيات ، أصبح ارتباط الدواء بالعيوب الخلقية واضحًا ، وفقًا لما ذكرته بي بي سي نيوز. البحث في وقت لاحق في القوارض  والقرود اقترح أنه ، عند تناول الدواء في الأسابيع القليلة الأولى من الحمل ، قد يعطل المراحل الأولى من تكوين الجهاز العصبي . يبدو أن هذا الاضطراب يحدث في وقت قريب من "الأنبوب العصبي" - أنبوب مجوف من الأنسجة يصبح فيما بعد الدماغ والحبل الشوكي - يتشكل ويغلق. في الأجنة البشرية ، يكون ذلك عادةً بين الأسبوع الرابع والسادس من الحمل ، وفقًا لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC). 

لفهم كيف يعبث حمض الفالبرويك مع هذه المرحلة المبكرة من التطور ، قام كيز وزملاؤه بتعريض أجنة الفئران للدواء. غالبًا ما فشلت الأنابيب العصبية لهذه الأجنة المكشوفة في الانغلاق ، وفي وقت لاحق من التطور ، نمت الفئران الجنينية أيضًا رؤوسًا وأدمغة صغيرة بشكل غير عادي. 

تحمل خلايا القوارض المعرضة لحمض الفالبرويك إنزيمات تظهر فقط في الخلايا التي تمر بالشيخوخة ؛ لم تظهر نفس الإنزيمات في خلايا الفئران السليمة غير المعرضة للخطر. ظهرت علامات الشيخوخة هذه على وجه التحديد في الخلايا الظهارية العصبية المكشوفة ، وهي نوع من الخلايا الجذعية التي تنتج خلايا المخ فيما بعد.

للتحقق مما إذا كان حمض الفالبرويك يمكن أن يؤدي إلى شيخوخة الخلايا البشرية ، أجرى الفريق تجربة مماثلة باستخدام مجموعات ثلاثية الأبعاد من الخلايا العصبية البشرية ، والمعروفة باسم العضيات الدماغية. تشبه هذه العضيات أدمغة الإنسان المصغرة ، من حيث هيكلها ووظيفتها تشبه بنية العضو بالحجم الكامل. عرّض الباحثون العضيات إلى حمض الفالبرويك ووجدوا أن العقار دفع الخلايا الظهارية العصبية للعضيات إلى الشيخوخة ، تمامًا كما حدث في أجنة الفئران. 

قال كيز: "كان هذا مجرد تحقق رائع للغاية بالنسبة لنا حتى نتمكن من إعداد واختبار العضيات ثم نرى أننا نشهد شيخوخة في نفس نوع الخلية بالضبط". ولأن التعرض لحمض الفالبرويك دفع الخلايا الظهارية العصبية للعضوية إلى حالة معلقة ، فقد تبين أن الأجسام العضوية المكشوفة أصبحت أصغر بكثير من العضيات التي لم تتعرض للدواء.

كيف بالضبط يدفع حمض الفالبرويك الخلايا إلى الشيخوخة؟ اكتشف الفريق أنه يزيل الكوابح من جين معين يظل عادة غير نشط طوال التطور الجنيني. 

يرمز هذا الجين لجزيء يسمى p19Arf ، والذي عادة ما يصبح نشطًا في مرحلة البلوغ ويساعد على إزالة الخلايا السرطانية والشيخوخة من الجسم. على الرغم من أنه مفيد للبالغين ، فإن وجود الجزيء في الأجنة يدفع الخلايا الرئيسية إلى الشيخوخة ويعطل نمو الجهاز العصبي. 

عندما تم تعديل الفريق وراثيا بحيث لا يتمكنون من إنتاج p19Arf ، أصبحت القوارض منيعة لبعض تأثيرات حمض الفالبرويك ، وتمكنت أدمغة الفئران من النمو إلى الحجم الطبيعي. ومع ذلك ، لا تزال الفئران تعاني من تشوهات في الحبل الشوكي ، مما يشير إلى أن حمض الفالبرويك يسبب هذه العيوب من خلال آلية مختلفة ، كما قال كييز. 

قال ريتشارد إتش فينيل ، الأستاذ في مركز الصحة البيئية الدقيقة والعديد من الأقسام الأخرى في كلية بايلور للطب ، والذي لم يشارك في البحث. أكدت التجارب العضوية التي أجريت على الجينات التي تتأثر بالتعرض لحمض الفالبرويك ، وكشف نموذج الفأر كيف تتكشف آثار الدواء في حالات الحمل المستمرة ، كما قال لـ Live Science Arab في رسالة بريد إلكتروني.

قال كييز مع ذلك ، "هناك العديد من المحاذير لنموذجنا". 

على سبيل المثال ، قام الفريق بتعريض الفئران والعضوية لجرعات عالية من حمض الفالبرويك خلال فترة زمنية قصيرة ، بينما في الحياة الواقعية ، يتناول المرضى باستمرار جرعة أقل من الدواء على مدى فترة زمنية أطول. وقال كيز إن نظام الجرعات العالية قصير المدى في التجارب ربما أدى بالتالي إلى إحداث تأثير "مبالغ فيه" في الفئران والخلايا العضوية التي لن تتطابق بالضرورة في الأجنة البشرية.  

بعبارة أخرى: على الرغم من أن الفئران والعضويات في الدراسة أظهرت شيخوخة في جزء كبير من خلاياها الظهارية العصبية ، فمن المحتمل أن يكون التأثير على الأجنة البشرية رقيقًا ، كما قال. قال: "عندها سيولد الطفل في نهاية المطاف مع بعض العيوب في بعض مجموعات الخلايا" ، ومن الناحية النظرية ، "يؤدي هذا بعد ذلك إلى ظهور عيوب معرفية وسلوكية".  

في المستقبل ، يأمل الفريق في تكرار تجاربهم المعملية مع نظام حمض الفالبرويك الذي يعكس بدقة أكبر التعرض في العالم الحقيقي ، مما يعني أنه جرعة منخفضة وطويلة الأجل ، كما قال كييز. يجب أن تكشف هذه التجارب ، إلى جانب التحليلات الجينية المتعمقة ، عن مزيد من التفاصيل حول كيفية تأثير التعرض لحمض الفالبرويك على نمو الأجنة البشرية.