يوفر الجين المسبب لمرض الذئبة الذي تم تحديده حديثًا هدفًا محتملاً للحصول على علاجات أفضل

يوفر الجين المسبب لمرض الذئبة الذي تم تحديده حديثًا هدفًا محتملاً للحصول على علاجات أفضل

يمكن لخلايا B البيضاء مثل هذه أن تصبح شريرة وتبدأ في مهاجمة "الذات".

عانت غابرييلا من التهاب المفاصل المؤلم والإرهاق الذي كان ينقلب عليها نظام المناعة في سن مبكرة. تم تشخيص المريضة الإسبانية الشابة بحالة شديدة من مرض الذئبة عندما كانت تبلغ من العمر سبع سنوات فقط ، حيث كانت تعاني من ارتفاع طفيف في ضغط الدم وتسرب في صمام القلب. 

الآن قد يكون جينوم غابرييلا قد كشف عن دليل مهم لهذا المرض القاتل وغير القابل للشفاء الذي يصيب حوالي 5 ملايين شخص في جميع أنحاء العالم . 

تختلف الأعراض بشكل كبير بين - وحتى داخل - المرضى ، حيث يمكن لجهاز المناعة أن يبدأ في مهاجمة أي جزء من الجسم. هذا يجعل من الصعب تشخيص مرض الذئبة .

يمكن أن تشمل الأعراض درجات مختلفة من الطفح الجلدي ، والحمى ، والتعب ، وآلام المفاصل ، وفقر الدم ، ومشاكل الكلى وغيرها من مشاكل الأعضاء.

تقول كارولا فينوسا ، أخصائية المناعة في جامعة ANU : "لقد كان إيجاد علاجات فعالة لمرض الذئبة تحديًا كبيرًا ؛ فالعلاجات الحالية هي في الغالب مثبطات للمناعة ، والتي تعمل عن طريق خفض جهاز المناعة لتخفيف الأعراض" .

يأتي كبت أجهزة المناعة مصحوبًا بجميع أنواع  الآثار الجانبية التي يحتمل أن تكون موهنة .

قال عالم المناعة جرانت براون من الجامعة الوطنية الأسترالية (ANU) لمجلة نيو ساينتست : "قدمت غابرييلا كحالة مثيرة للاهتمام بسبب تشخيصها المبكر لمرض الذئبة ، مما يعني أنه من المحتمل أن يكون هناك مساهمة وراثية أكبر في تطور مرض الذئبة لديها" .

حدد براون وزملاؤه الجين المعني ، TLR7 ، في كروموسوم غابرييلا X ، والذي قد يفسر سبب تأثير هذا المرض على النساء تسعة أضعاف عدد الرجال.

يوضح فينوسا: "هذا يعني أن الإناث اللواتي لديهن جين TLR7 مفرط النشاط يمكن أن يكون لهن نسختان عاملة ، مما قد يضاعف الضرر" ، بينما يمكن للرجال الحصول على نسخة واحدة فقط من هذا الجين على كروموسوم X واحد.

عندما تسوء الجينات ، فغالبًا ما يعني ذلك أنها أو الشيء الذي ترمز إليه قد تعطل ولم يعد بإمكانها تحقيق هدفها. ومع ذلك ، من خلال بعض الصدفة البرية ، يمكن للطفرة الجينية أن تجعل الجين أو منتجها يبدأ في القيام بشيء جيد جدًا أو شيء جديد تمامًا بدلاً من ذلك. المعروف باسم طفرة اكتساب الوظيفة ، يمكن لهذا حقًا أن يلقي مفتاح ربط في داراتنا البيولوجية المضبوطة بدقة.

يرمز الجين TLR7 لبروتين يجب أن يكون في طور البحث عن الحمض النووي الريبي الفيروسي - ويكتشفه عن طريق الارتباط بجوانوزين (في تكوين أو تركيز معين) ثم استدعاء سلاح الفرسان للخلايا المناعية للتعامل مع الغازي. 

لكن نسخة غابرييلا الطافرة من TLR7 اكتسبت القدرة على أن تكون شديدة الحساسية للغوانوزين ، لذلك فهي ترتبط بآثار أصغر بكثير من الجزيء المرتبط بالحمض النووي الريبي أو الجزيء في تكوينات مختلفة عن المعتاد.

أدى ذلك ، من خلال دائرة الإشارات الخلوية ، إلى تراكم الخلايا البائية في الجهاز المناعي ؛ ثم هاجمت هذه الخلايا الخائنة أنسجة غابرييلا.

للتأكد من أن الطفرة الجينية TLR7 تسبب بالفعل الذئبة ، قام الفريق بهندسة الجين وراثيًا في الفئران ، التي ظهرت عليها أعراض تشبه الذئبة. سميت غابرييلا ، وهي مراهقة الآن ، نموذج الفأر الجديد "كيكا".

سمحت الاختبارات الإضافية التي أُجريت على فئران الكيكا للفريق بفهم دائرة استدعاء الخلايا المناعية المعيبة.

كتب براون وفريقه في ورقتهم: "تشير هذه النتائج إلى أن إشارات TLR7 شديدة الحساسية تمكن الخلايا البائية من البقاء على قيد الحياة والتي ترتبط بالمستضد الذاتي من خلال مستقبل الخلايا السطحية ب" .

أظهرت الدراسات السابقة على الفئران أن تكرار TLR7 يزيد المناعة الذاتية ، وحذفه يمنع أو يصلح الجينات في الفئران المصابة بالذئبة. ومع ذلك ، تم اكتشاف الطفرات في هذا الجين فقط في اثنين من مرضى الذئبة الآخرين حتى الآن ، مما يشير إلى أن أجزاء مختلفة من دائرة إشارات الخلية B التي يبدأ TLR7 قد تسبب مشاكل لدى الأشخاص الآخرين المصابين بمرض الذئبة.

يوضح نان شين ، المدير المشارك لمركز الصين أستراليا لعلم المناعة المخصص: "في حين أنه قد يكون عدد قليل فقط من الأشخاص المصابين بمرض الذئبة لديهم متغيرات في TLR7 نفسه ، فإننا نعلم أن العديد من المرضى لديهم علامات فرط النشاط في مسار TLR7". . "من خلال تأكيد العلاقة السببية بين الطفرة الجينية والمرض ، يمكننا البدء في البحث عن علاجات أكثر فعالية."

يعمل الباحثون مع شركات الأدوية لاستكشاف العلاجات التي تستهدف الجين المعيب والبروتين الذي يرمز له.

يقول فينوسا: "هناك أمراض جهازية أخرى للمناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب الجلد والعضلات ، والتي تتناسب مع نفس عائلة الذئبة" . "قد تلعب TLR7 أيضًا دورًا في هذه الظروف."

تقول غابرييلا : "آمل أن يمنح هذا الاكتشاف الأمل للأشخاص المصابين بمرض الذئبة ويجعلهم يشعرون أنهم ليسوا وحدهم في خوض هذه المعركة" . "نأمل أن يستمر البحث وينتهي به الأمر في علاج محدد يمكن أن يفيد الكثير من محاربي الذئبة الذين يعانون من هذا المرض."